mRNA: Impfstoff oder Gentherapie? Fragen der Sicherheitsvorschriften
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Als Reaktion auf die durch die Pandemie verursachte Dringlichkeit wurde schnell ein COVID-19-Impfstoff entwickelt und zugelassen. Zum Zeitpunkt ihrer Vermarktung gab es keine spezifischen Vorschriften. Daher haben die Regulierungsbehörden sie dringend angepasst. Nachdem der pandemische Notfall nun vorüber ist, ist es an der Zeit, über die Sicherheitsaspekte nachzudenken, die mit dieser beschleunigten Genehmigung verbunden sind.Der Wirkmechanismus des COVID-19-mRNA-Impfstoffs sollte als Gentherapieprodukt (GTP) eingestuft werden, wurde jedoch von den Aufsichtsbehörden ausgeschlossen. Einige der als Impfstoff erhaltenen Tests führten zu nicht konformen Ergebnissen hinsichtlich Reinheit, Qualität und Chargengleichmäßigkeit. Die weit verbreitete und anhaltende biologische Verteilung von mRNA und ihren Proteinprodukten ist für die Einstufung als Impfstoff nicht ausreichend erforscht und wirft Sicherheitsbedenken auf.
Post-Marketing-Studien haben gezeigt, dass mRNA in die Muttermilch übergeht und sich negativ auf gestillte Babys auswirken kann. Langzeitexpression, genomische Integration, Keimbahnübertragung, Passage zu Spermien, embryonale/fetale und perinatale Toxizität, Genotoxizität und Tumorigenität wurden im Lichte der in Pharmakovigilanz-Datenbanken gemeldeten unerwünschten Ereignisse bewertet. sollten untersucht werden. Auch die mögliche Ausbreitung (d. h. Abwurf) sollte bewertet werden. Es sollte eine gründliche Impfüberwachung durchgeführt werden. Diese Kontrollen sind
Es wird erwartet, dass zukünftige mRNA-Impfstoffe, die in nicht-pandemischen Umgebungen entwickelt werden, ebenfalls diese Kontrollen erfordern werden.
Stichwort:
mRNA-Impfstoff ; neuartige Coronavirus-Infektion (COVID-19 ) ; Arzneimittelregulierung ; Gentherapie- Impfstoff-Wachsamkeit ; Pharmakokinetik
1. Einleitung
Der Anti-COVID-19-mRNA-Impfstoff ist der erste kommerziell erhältliche mRNA-Impfstoff. mRNA-Impfstoffe stellen eine neue Klasse von Impfstoffen dar und sollten häufiger verabreicht werden als herkömmliche Impfstoffe, da sie auf mehreren neuen Technologien basieren.
[ 1 ]. Obwohl unvollständig definiert, sollte der Wirkungsmechanismus von mRNA-Impfstoffen [ 2 ] als Gentherapieprodukte (GTPs) klassifiziert werden [ 3 ]. Allerdings ist mRNA als Impfstoff gegen Infektionskrankheiten durch US- und EU-Vorschriften von der GTP-Regulierung ausgeschlossen [ 4 ]. Vor 2020 gab es keine spezifischen Vorschriften für mRNA-Impfstoffe. „Aktuelle Leitlinien gelten entweder nicht oder beziehen sich nicht auf RNA-Therapeutika oder es gibt keine allgemein akzeptierte Definition“ [5 ] . Daher mussten die Regulierungsbehörden ein Notfallverfahren, eine fortlaufende Überprüfung, einführen, um die Tests dieser Produkte zu überwachen. Bei der fortlaufenden Überprüfung werden Daten übermittelt und überprüft, sobald sie verfügbar sind, bevor das vollständige Datenpaket verfügbar wird und spezifische Kontrollen für diese neue Plattform angefordert werden [6 ] . Der Zweck dieser Studie bestand darin, die von der GTP-Regulierung geforderten Kontrollen mit denen zu vergleichen, die tatsächlich bei mRNA-COVID-19-Impfstoffen angewendet werden. Einige der für GTP erforderlichen Kontrollen waren für mRNA-COVID-2-Impfstoffe nicht erforderlich, möglicherweise aufgrund des pandemischen Notfalls, der eine schnelle Entwicklung eines SARS-CoV-19-Impfstoffs erforderte.Besprechen Sie mögliche Sicherheitsprobleme, die sich aus dem Fehlen dieser Kontrollen ergeben. Dies ist umso dringlicher, als die Hersteller planen, bestimmte „klassische“ Impfstoffe, darunter Grippeimpfstoffe, durch mRNA-Impfstoffe zu ersetzen [ 2 ]. Tatsächlich hat Sanofi klinische Studien mit dem ersten mRNA-basierten Impfstoffkandidaten gegen die saisonale Grippe eingeleitet [ 7 ], und Moderna hat eine Reihe von mRNA-Impfstoffen in klinische Studien geschickt (COVID-19, Influenza, humanes Metapneumovirus, Parainfluenza, RSV, HCoV, CMV, EBV, HSV, Varizellen, Herpes, HIV, Zika, Nipah), insbesondere Grippeimpfstoffe in Phase-3-Studien [8 ] .
Eine klinische Phase-1-Studie mit einem mRNA-LNP-Influenza-Impfstoff hat begonnen [ 9 ]. Für diese Grippeimpfstoffe sollte keine Notfallzulassung gelten und diese zusätzlichen Testanforderungen sollten nicht überschritten werden. Darüber hinaus wurden „Impfstoffe“ gegen Krebs angekündigt (z. B. Moderna und Merck, die durch die Blockierung der Wechselwirkung zwischen PD-4157 und seinen Liganden die Fähigkeit des körpereigenen Immunsystems zur Erkennung und Bekämpfung von Tumorzellen beeinträchtigen). Wir arbeiten bei Versuchen mit mRNA zusammen -1/V1, ein Anti-Melanom-„Impfstoff“ in Kombination mit Keytruda (einem monoklonalen Antikörper, der gegen den programmierten Zelltodrezeptor PD-940 gerichtet ist), der durch Erhöhung wirkt PD-L1 und PD-L2 aktivieren Anti-T-Zell-Reaktionen, insbesondere Anti-Tumor-Reaktionen [ 10 ]). Wir müssen mit dem Begriff „Impfstoffe“ im Zusammenhang mit Therapeutika sehr vorsichtig sein, insbesondere mit den für sie geltenden Vorschriften. Diese Behandlungen sind keine Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten und müssen den GTP-Vorschriften entsprechen.
2. Aktuelle Regulierung der Anti-COVID-19-mRNA
2.1. Der Wirkungsmechanismus von mRNA-Anti-COVID-19 definiert sie als GTPs und ihr Schicksal als Impfstoffe
Obwohl unvollständig definiert, erfordern die Wirkmechanismen von mRNA-Impfstoffen eine Klassifizierung als Gentherapieprodukte (GTPs) [ 2 ]. Dabei handelt es sich um Nukleinsäuren, die die Zellen des Impfstoffs anweisen sollen, Antigene zu produzieren und die Produktion von Antikörpern anzuregen. Diese Wirkungsweise entspricht genau der regulatorischen Definition von GTP. Laut CHMP-Bericht der EMA (Committee for Medicinal Products for Human Use) [ 11 ] „besteht der Wirkstoff aus mRNA, die in das Spike-Protein-Antigen von SARS-CoV-2 übersetzt wird . Es ermöglicht eine spätere Transfektion von Wirtszellen.“ Das S-Protein induziert adaptive Immunantworten.“ Nach Angaben der FDA [ 12 ] handelt es sich bei der Gentherapie um einen medizinischen Eingriff, der auf der Veränderung des genetischen Materials lebender Zellen basiert.
Zellen können in vivo durch Gentherapie verändert werden, die einem Probanden direkt verabreicht wird. Laut EMA 2009 [13] enthalten GTPs (a) rekombinante Nukleinsäuren, die dem Menschen zum Zweck der Modulation, Reparatur, Ersetzung, Ergänzung oder Löschung von Gensequenzen verwendet oder verabreicht werden oder, (b) sich in seiner therapeutischen, prophylaktischen oder diagnostischen Wirkung direkt auf die darin enthaltene rekombinante Nukleinsäuresequenz oder das Produkt der Genexpression dieser Sequenz bezieht; Allerdings erfüllt auch mRNA die Definition eines Impfstoffs. Allerdings gibt es in mancher Hinsicht Inkompatibilitäten.
Die WHO-Richtlinien von 2005 [ 14 ] verleihen Impfstoffen auf Nukleinsäurebasis den Impfstoffstatus („ Antigene, die in vivo im geimpften Wirt nach Verabreichung lebender Vektoren oder Nukleinsäuren hergestellt werden, oder In-vitro-Antigene, die durch chemische Synthese von hergestellt werden “). ANSM (Saint Denis, Frankreich) [ 15 ] definiert einen Impfstoff als eine Prophylaxe, die aus einem oder mehreren Wirkstoffen biologischen Ursprungs, sogenannten Antigenen, besteht und zur Vorbeugung von Krankheiten verabreicht wird. Es handelt sich um Medizin. Laut CDC [ 16 ] handelt es sich bei Impfstoffen um Präparate, die dazu dienen, die Immunantwort des Körpers auf Krankheiten zu stimulieren. Gemäß den europäischen Vorschriften sind Impfstoffe Produkte, die eine aktive Immunität erzeugen können [ 17 ] und Antigene enthalten, die eine aktive Immunität gegen Infektionserreger induzieren können [4 ] . Laut EMA [11] handelt es sich bei dem Wirkstoff im COVID-19- Impfstoff von Pfizer um mRNA und nicht um Antigen. Daher enthält mRNA gemäß europäischen und französischen Arzneibüchern keine Antigene und sollte nicht als Impfstoff betrachtet werden. Darüber hinaus können mRNA-Impfstoffe aufgrund ihres Wirkmechanismus auch als Provakzine betrachtet werden ; ein Neologismus nach dem Vorbild des Begriffs Prodrug, der sich auf Arzneimittel bezieht, die nach der Verabreichung vom Organismus in pharmakologisch wirksame Arzneimittel umgewandelt werden. Tatsächlich muss es nach dem mRNA-Prinzip von den Zellen der geimpften Person in Protein übersetzt werden (die injizierte Substanz ist nicht diejenige, die eine aktive Immunität hervorruft). Nach Angaben der FDA [ 18 ] entsprechen mRNA-Impfstoffe dem Prodrug-Typ IA, Substanzen, die von Zellen in aktive Medikamente umgewandelt werden. Diese Prodrug-Eigenschaft kann zusätzliche Kontrollen gegenüber den Impfstoffen erfordern. Allerdings haben weder die FDA noch die EMA diese Qualifikationen für mRNA-Anti-COVID-19-Impfstoffe erwähnt. 2.2. mRNA als Impfstoff gegen Infektionskrankheiten ist durch US- und EU-Vorschriften von der GTP-Regulierung ausgenommen
Bereits 1998 erklärte die FDA , dass rekombinantes DNA-Material, das zur Einführung von genetischem Material zur Verwendung als prophylaktischer Impfstoff verwendet wird, nicht durch die Leitlinien zur Gentherapie abgedeckt ist [ 12 ]. Im Jahr 2007 hat die FDA DNA-Plasmid-Impfstoffe danach unterschieden, ob sie der Vorbeugung von Infektionskrankheiten dienen oder nicht. DNA-Plasmide, die nicht für Infektionskrankheiten indiziert sind, unterlagen den Vorschriften für Gentherapieprodukte, und DNA-Plasmid-Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten unterlagen gesonderten Vorschriften, die von den Impfstoffen von GTP inspiriert waren [19 ] . Im Jahr 2013 bestätigte die FDA, dass die Vorschriften für Gentherapieprodukte nicht für Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten gelten [ 20 ]. In einem Dokument aus dem Jahr 1996 über DNA-Plasmide für prophylaktische Infektionskrankheitsindikationen [ 21 ] wurde festgelegt, dass (wie alle FDA-Richtlinien) keine nachfolgenden Anforderungen festgelegt wurden. Aus diesem Grund basiert diese Forschung hauptsächlich auf EMA-Dokumenten. Die Richtlinien der EMA sind nicht rechtsverbindlich, Antragsteller müssen jedoch Abweichungen begründen. Nach Angaben der EMA dürfen nach 2009 „Gentherapieprodukte keine Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten mehr enthalten“ [ 13 ]. Dieser Ausschluss wurde 2015 bestätigt [ 22 ]. finden Siedie Geschichte der Nukleinsäureregulierung zur Vorbeugung von Infektionen Das Folgende ist ein ziemlich wichtiger Inhalt, aber er ist lang und wurde weggelassen. Forschungspapier
es braucht strikte Kontrollen!
: mRNA-Impfungen sind Gentherapien –
Werden die Regulierungsbehörden diesem Beispiel folgen? Die aktuelle „laufende Überprüfung“ ist ein russisches Roulette für Impflinge.
Noch früher wurde der von Pfizer/Biontech und Moderna entwickelte umstrittene experimentelle mRNA-Impfstoff gegen Covid-19 als „Gentherapie“ bezeichnet.
Mit anderen Worten: Die Umwandlung menschlicher Zellen in Spike-Proteinfabriken ist eine genetische Manipulation, die entsprechend gekennzeichnet werden muss.
Einige Forscher fordern nun, diese mRNA-Injektionen als Gentherapie einzustufen und einer strengeren Regulierung zu unterwerfen.
In einem im International Journal of Molecular Sciences veröffentlichten Artikel erklärten die Forscher, dass ein mRNA-Impfstoff gegen Covid-19 aufgrund seines Wirkmechanismus ein Gentherapieprodukt sei und daher einen deutlich anderen und strengeren Ansatz verfolge Es sollten Standards angewendet werden.
Das derzeitige „Rolling Review“-Verfahren, bei dem Arzneimitteldaten ausgewertet werden, sobald sie verfügbar sind, weist erhebliche Schwächen auf. Denn es wird erst im Nachhinein geprüft, ob es bei einzelnen Chargen zu mehr Nebenwirkungen kommt. Beispielsweise ergab eine frühere dänische Studie zu den Nebenwirkungsraten von Impfstoffen , dass knapp ein Drittel der von Pfizer/Biontech im Land vertriebenen mRNA-Impfstoffe größtenteils Placebos waren.
Mit anderen Worten: Während dieses „rolling review“-Prozesses werden verschiedene Chargen des Impfstoffs völlig unkontrolliert angeboten. Im Grunde handelt es sich hierbei um reines Glücksspiel, bei dem die Gesundheit der Menschen auf dem Spiel steht. Wir spielen „Russisches Roulette“, ohne es zu merken .
Pfizer/Biontech und Moderna können ihre mRNA-Injektionsformeln dank großer Toleranzen frei variieren und so Menschen heimlich und ohne ihre Zustimmung in Versuchskaninchen verwandeln. Das gibt es
Und dank der „laufenden Überprüfung“ ist es äußerst legal und wird von Regulierungs- und Gesundheitsbehörden wie der US-amerikanischen CDC, der FDA, der europäischen EMA und nationalen Gesundheitsministerien abgedeckt.
Und wenn man bedenkt, dass diese gefährliche und schlecht kontrollierte mRNA-Technologie auch bei Grippeschutzimpfungen (und anderen Impfstoffen) zum Einsatz kommt, sollte klar werden, wie wichtig dieses Thema überhaupt ist. .
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