Abstrakt
Ein zuvor symptomloser 86-jähriger Mann erhielt die erste Dosis des BNT162b2-mRNA-COVID-19-Impfstoffs. Er starb 4 Wochen später an akutem Nieren- und Atemversagen. Obwohl er keine COVID-19-spezifischen Symptome aufwies, wurde er vor seinem Tod positiv auf SARS-CoV-2 getestet. Die Spike-Protein (S1)-Antigenbindung zeigte signifikante Spiegel für Immunglobulin (Ig) G, während Nukleokapsid-IgG/IgM nicht hervorgerufen wurde. Als Todesursache wurden bei der Autopsie akute Bronchopneumonie und Tubulusversagen angegeben; Wir haben jedoch keine charakteristischen morphologischen Merkmale von COVID-19 beobachtet. Die postmortale molekulare Kartierung durch Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion ergab relevante SARS-CoV-2-Zyklus-Schwellenwerte in allen untersuchten Organen (Oropharynx, Riechschleimhaut, Luftröhre, Lunge, Herz, Niere und Großhirn) mit Ausnahme der Leber und des Bulbus olfactorius.Schlüsselwörter: SARS-CoV-2, Impfstoff, Autopsie, Histologie, RT-PCR
Wir berichten über einen 86-jährigen männlichen Bewohner eines Altersheims, der gegen SARS-CoV-2 geimpft wurde. Die Anamnese umfasste systemische arterielle Hypertonie, chronische venöse Insuffizienz, Demenz und Prostatakarzinom. Am 9. Januar 2021 erhielt der Mann den mit Lipid-Nanopartikeln formulierten, Nukleosid-modifizierten RNA-Impfstoff BNT162b2 in einer Dosis von 30 µg. An diesem Tag und in den folgenden 2 Wochen stellte er sich ohne klinische Symptome vor (Tabelle 1 ). Am 18. Tag wurde er wegen sich verschlimmernder Durchfälle ins Krankenhaus eingeliefert. Da er keine klinischen Anzeichen von COVID-19 aufwies, kam es nicht zu einer Isolation in einem bestimmten Umfeld. Labortests ergaben eine hypochrome Anämie und erhöhte Kreatinin-Serumspiegel. Antigentest und Polymerase-Kettenreaktion (PCR) auf SARS-CoV-2 waren negativ.
Tabelle 1
Zusammenfassung der wichtigsten Merkmale der Patientenanamnese, klinischen Symptome und Laborbefunde, einschließlich SARS-CoV-2-Tests (Referenzwerte in Klammern angegeben).
| Tag 1 | Tag 15 | Tag 18 | Tag 19 | Tag 20 | Tag 23 | Tag 24 | Tag 25 | Tag 26 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Großes Ereignis | Impfung | Zusammenbruch beim Frühstück | Aufnahme ins Krankenhaus; Gastroskopie (leichte Gastritis) | Bauchultraschall, Einleitung der intravenösen Eisengabe | Koloskopie (ischämische Kolitis), Einleitung von Mesalazin | Akute Niereninsuffizienz, Einleitung einer intravenösen Glukoseapplikation | Patient im selben Krankenhauszimmer hat einen positiven SARS-CoV-2-RT-PCR-Test (Ct, 15) | Patient schläfrig, Beginn einer Antibiotikatherapie, Röntgenaufnahme des Thorax mit minimalen Infiltraten | Tod um 14:30 |
| Führende klinische Symptome | Keine relevanten Symptome erfasst | Keine weiteren relevanten Symptome erfasst | Durchfall | Anämie | Anämie | Lungenauskultation mit pathologischen Anzeichen, Hypernatriämie | Hypernatriämie | Dehydration, Lungenauskultation mit Knistern | Akute Nieren- und Ateminsuffizienz |
| Temperatur (°C) | Nicht aufgenommen | Nicht aufgenommen | 36,4 | Nicht aufgenommen | Nicht aufgenommen | 36,8 | 36,2 | 38,8 | Nicht aufgenommen |
| Blutdruck (mmHg) | Nicht aufgenommen | 130/70 | 187/83 | Nicht aufgenommen | Nicht aufgenommen | 180/80 | 166/73 | 160/80 | Nicht aufgenommen |
| Sauerstoffsättigung (SpO 2 ) | Nicht aufgenommen | Nicht aufgenommen | 97% | Nicht aufgenommen | Nicht aufgenommen | Nicht aufgenommen | Nicht aufgenommen | 97% + 2l O 2 | Nicht aufgenommen |
| SARS-CoV-2-Test | Keine Daten | Keine Daten | Antigen-Test: negativ PCR-Test: negativ | Keine Daten | PCR-Test: negativ | Keine Daten | Keine Daten | RT-PCR-Test: positiv (Ct, 20) | Keine Daten |
| Anzahl der weißen Blutkörperchen (4–9/nl) | Keine Daten | Keine Daten | 6.6 | 7.1 | 12.1 | 13,5 | Keine Daten | 9.2 | 15,2 |
| Thrombozytenzahl (140–400/nl) | Keine Daten | Keine Daten | 267 | 263 | 262 | 254 | Keine Daten | 204 | 196 |
| Hämoglobin (14,0–18,0 g/dl) | Keine Daten | Keine Daten | 7,4 | 7.1 | 7.2 | 8.0 | Keine Daten | 8,6 | 9.3 |
| Lactatdehydrogenase (135–250 U/L) | Keine Daten | Keine Daten | 179 | 165 | Keine Daten | Keine Daten | Keine Daten | Keine Daten | 439 |
| Kreatinin (0,7–1,2 mg/dl) | Keine Daten | Keine Daten | 1,91 | 1,78 | Keine Daten | 2.04 | Keine Daten | 2.17 | 3.23 |
| C-reaktives Protein (< 0,5 mg/dl) | Keine Daten | Keine Daten | 1.0 | 0.8 | Keine Daten | 2.0 | Keine Daten | Keine Daten | 8.8 |
| Natrium (135–145 mmol/l) | Keine Daten | Keine Daten | 138 | 138 | Keine Daten | 154 | 155 | Keine Daten | 156 |
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RT-PCR, Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion; Ct, Zyklusschwelle.
Gastroskopie und Koloskopie wurden durchgeführt, um die Ursache der Diarrhöe weiter zu untersuchen. Insbesondere die Koloskopie zeigte eine ulzerative Läsion der linken Kolonflexur, die histologisch als ischämische Kolitis diagnostiziert wurde. PCR-Analyse von Biopsieproben nach einer zuvor beschriebenen Methode ( Kaltschmidt et al., 2021), war negativ für SARS-CoV-2. Die Behandlung war mit Mesalazin und intravenöser Eisensubstitution unterstützend. Anschließend verschlechterte sich der Zustand des Patienten unter Entwicklung einer Niereninsuffizienz. An Tag 24 wurde ein Patient im selben Krankenzimmer wie unser Fall positiv auf SARS-CoV-2 getestet. An Tag 25 wurde unser Patient durch Real-Time-PCR (RT-PCR) SARS-CoV-2 positiv getestet, wobei ein niedriger Zyklusschwellenwert (Ct) eine hohe Viruslast anzeigt. Bei der weiteren Analyse der Abstrichprobe ergaben sich keine Hinweise auf mutierte SARS-CoV-2-Varianten B.1.1.7, B.1.351 oder B.1.1.28.1. Zusammengenommen scheint es, als ob sich der Patient durch den Patienten in seinem Krankenzimmer infiziert hat. Unser Patient stellte sich nun mit Fieber und Atembeschwerden vor, und die Lungenauskultation zeigte Knistern. Trotz Beginn einer zusätzlichen Sauerstoffzufuhr (2 l pro Minute) und einer antibiotischen Therapie mit Ceftriaxon,
Die Immunogenitätsbewertung durch Messung von Spike-Protein (S1)-Antigen-bindendem Immunglobulin (Ig) G in den am Tag 25 erhaltenen Serumproben zeigte eine Antikörperantwort (8,7 E/ml, Referenzwert <0,8–1,2 E/ml; Roche ECLIA™), während (Nukleokapsid) NCP-IgG/IgM wurde nicht ausgelöst (<0,1 U/ml, Referenzwert >1,0 U/ml; Roche ECLIA™). Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass der Patient durch die Impfung bereits eine relevante Immunogenität entwickelt hatte.
Die postmortale Studie ergab eine akute bilaterale Bronchopneumonie mit Abszessen, die manchmal von bakteriellen Kokken umgeben waren (Abbildung 1 ). Es gab keine Befunde zu häufig beschriebenen Manifestationen einer COVID-19-assoziierten Pneumonitis. Im Herzen fanden wir eine biventrikuläre Hypertrophie (Gewicht 580 g) und diagnostizierten histologisch eine ischämische Kardiomyopathie. Amyloidose vom Transthyretin-Typ haben wir im Herzen und in geringerem Maße in der Lunge festgestellt. Die Nieren zeigten sowohl chronische Schäden mit Arteriolosklerose und interstitielle Fibrose als auch akutes Nierenversagen mit hydropischer tubulärer Degeneration. Die Untersuchung des Gehirns ergab eine linksparietale pseudozystische Gewebsnekrose, die als alter Infarktbereich diagnostiziert wurde.
In einem separaten Fenster öffnenAbbildung 1
Eine Zusammenfassung der relevanten histologischen Befunde und der Ergebnisse des molekularen Mappings wird präsentiert. Die Histomorphologie wird durch Standard-Hämatoxylin- und Eosin-Reaktion erhalten, mit Ausnahme des Myokards auf der rechten Seite (Kongorot-Färbung). Die Vergrößerung wird durch Balken angezeigt. Beachten Sie, dass wir in der Lunge auch Kokkenkolonien (Pfeil) in granulozytären Bereichen beobachtet haben. Zusätzlich werden die Ergebnisse des Molecular Mappings als ausgewertete Zyklus-Schwellenwerte der Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion für SARS-CoV-2 angegeben. Beachten Sie, dass nur im Riechkolben und in der Leber SARS-CoV-2 nicht nachgewiesen werden konnte.
Wir führten eine molekulare Kartierung von 9 verschiedenen anatomischen Teilen von formalinfixiertem, in Paraffin eingebettetem Gewebe durch, wie zuvor beschrieben ( Kaltschmidt et al., 2021 ). RNA wurde aus Paraffinschnitten unter Verwendung des Maxwell RSC (Promega, Madison, WI, USA) extrahiert. Multiplex-RT-PCR-Analyse zielte auf 2 unabhängige Gene des SARS-CoV-2-Genoms ab (Fluorotype SARS-CoV-2 plus Kit; HAIN/Bruker, Nehren, Deutschland): RNA-abhängige RNA-Polymerase (Target 1) und Nukleopeptid (Target 2). Der negative Cut-Off-Wert war Ct >45. Wir haben 9 verschiedene Gewebeproben auf bekannte und relevante Wege der Virusausbreitung im menschlichen Körper untersucht (Abbildung 1). Um eine Kreuzkontamination zu verhindern, wurde jede Probe direkt in separate Gewebekassetten eingebettet und separat in 4% Phosphat-gepuffertem Kochsalzlösung-gepuffertem Formalin fixiert. Wir haben in fast allen untersuchten Organen mit Ausnahme der Leber und des Riechkolbens virale RNA nachgewiesen (Abbildung 1).
Über eine detaillierte Obduktionsstudie mit molekularer Viruskartierung eines gegen SARS-CoV-2 geimpften Patienten mit positivem SARS-CoV-2-Test nach der Impfung wurde nach Kenntnis der Autoren bisher nicht berichtet. Wir schlagen vor, dass eine einzelne Behandlung mit BNT162b2 RNA-Impfstoff eine signifikante Immunogenität hervorrief, wie sich in den berichteten Spike-Protein-basierten neutralisierenden IgG-Serumwerten widerspiegelt. Von den Wochen vor der Impfung über die Impfung (Tag 1) bis kurz vor dem Tod (Tag 24) war der Patient frei von klinischen Symptomen, die typischerweise auf COVID-19 zurückzuführen sind. Darüber hinaus zeigte das Blutbild keinen IgM-Titer, der im Allgemeinen 7–14 Tage nach Symptombeginn beobachtet wird ( Kim et al., 2020). Der Patient wurde jedoch positiv auf SARS-CoV-2 getestet. Sowohl der Ct-Wert, der in einem Nasopharynx-Abstrich gemessen wurde, als auch die Werte, die in formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten Autopsieproben gemessen wurden, zeigen die Viruslast an und weisen auf eine Übertragbarkeit hin. Da unser Patient etwa 2 Tage nach seinem ersten positiven SARS-CoV-2-Testergebnis verstarb, gehen wir davon aus, dass die molekularen Kartierungsdaten ein frühes Stadium einer Virusinfektion widerspiegeln. Ein frühes Infektionsstadium könnte auch erklären, warum verschiedene Regionen wie Riechkolben und Leber (noch) nicht von einer systemischen Virusausbreitung betroffen waren.
Wir haben bisher keine charakteristischen morphologischen Merkmale von COVID-19 beobachtet, die in umfassenden morphologischen Autopsiestudien berichtet wurden ( Schaller et al., 2020 , Edler et al., 2020 , Ackermann et al., 2020 ). Wir fanden keine typischen Anzeichen einer diffusen Alveolarschädigung in der Lunge, aber eine ausgedehnte akute Bronchopneumonie, möglicherweise bakteriellen Ursprungs. Wir kamen zu dem Schluss, dass der Patient an Bronchopneumonie und akutem Nierenversagen starb.
Unsere Ergebnisse stimmen mit früheren Erkenntnissen aus Tiermodellen überein, dass eine Impfung gegen SARS-CoV-2 den Schweregrad der Pathogenese zu reduzieren schien, insbesondere im Hinblick auf schwere Lungenerkrankungen, während virale RNA in Nasenabstrichen persistierte ( Van Doremalen et al. , 2020 , Vogel et al., 2021 ). Kürzlich haben Amit et al. (2021) .
In Bezug auf schwerwiegende Nebenwirkungen bei Patienten, die gegen SARS-CoV-2 geimpft werden, überwiegen lokale Effekte und schwere systemische Reaktionen werden selten beschrieben ( Yuan et al., 2020 ). Jüngste Berichte über ein erhöhtes Risiko von Blutgerinnseln, insbesondere einer zerebralen venösen Sinusthrombose im Fall des Oxford-AstraZeneca-Impfstoffs ( Mahase 2021 ), haben jedoch eine Diskussion über die Sicherheit des COVID-19-Impfstoffs im Allgemeinen ausgelöst. Eine umfassende Analyse der Autopsiedaten muss durchgeführt werden, um detailliertere Erkenntnisse über tödliche Nebenwirkungen und Todesfälle im Zusammenhang mit Impfungen zu gewinnen.
Zusammenfassend bestätigen die Ergebnisse unserer Autopsie-Fallstudie bei einem Patienten mit mRNA-Impfstoff die Ansicht, dass durch die erste Impfdosis gegen SARS-CoV-2 bereits Immunogenität induziert werden kann, während eine sterile Immunität nicht ausreichend entwickelt ist.Gehe zu:
Interessenskonflikte
Die Autoren haben keinen kommerziellen oder finanziellen Interessenkonflikt.Gehe zu:
Ethische Zustimmung
Diese Fallstudie wurde im Rahmen des von der Ärztekammer Westfalen-Lippe, Münster, Deutschland (Ref. 2020-575-bS) genehmigten bundesweiten Projekts „Defeat Pandemics“ durchgeführt und in Übereinstimmung mit den ethischen Grundsätzen der die Helsinki-Deklaration. Eine Einverständniserklärung der Angehörigen lag vor.Gehe zu:
Finanzierungsquelle
Es gab keine Förderung von Einzelpersonen oder Organisationen.Gehe zu:
Danksagung
Für die fachliche Unterstützung danken wir Ralf Bode und Nadine Weber (Universitätsklinikum OWL der Universität Bielefeld, Campus Lippe, Detmold).Gehe zu:
Verweise
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